Labaw pa sa gene: Pag-target sa neuroinflammation sa Huntington's disease

Dr. Rajeev Kumar: Nalipay ko nga ania dinhi. Salamat

Dr. Sarah Camargos: Mao nga samtang ang HD gipahinabo sa usa ka klaro nga genetic mutation, adunay nagkadako nga pag-ila nga ang neuroinflammation mahimong makatampo sa pag-uswag sa sakit. [00:01:00] Ang ANX005 usa ka monoclonal antibody nga nagtumong sa C1q, usa ka sangkap sa complementary pathway. Mahimo ba nimo ipasabut sa mubo kung ngano nga ang complement system hinungdanon sa Huntington's disease?

Dr. Rajeev Kumar: Aw, salamat sa pangutana. Ang complement system usa ka butang nga kadaghanan kanato nakakat-on bahin niini sa eskwelahan sa medisina, ug atong gihunahuna nga kabahin sa immune response sa impeksyon. Gi-tag niini ang mga pathogen ug nadaot nga mga selula para sa clearance. Apan sa utok, kini gihimo sa lokal, ug kini adunay lahi nga papel.

Atol sa normal nga paglambo, ang mga protina sa complement, labi na ang C1q sa ibabaw sa cascade, nag-tag sa sobra nga mga synapses aron ang mga microglia makaputol niini, ug kana himsog ug kabahin sa kung giunsa sa utok pagpino ang normal nga mga sirkito sa utok. Bisan pa, sa HD, ang sistema sa pagpul-ong daw naaktibo pag-usab sa patolohiya, ug adunay maayo kaayo nga preclinical nga trabaho, labi na ang papel ni Wilton ug mga kauban gikan sa Nature Medicine gikan sa 2023, nga nagpakita nga sa mga modelo sa Huntington, ang C1q nag-tag sa cortico-striatal [00:02:00] nga mga synapses.

Dayon ang microglia motangtang niini, ug dayon mawala nimo ang mga koneksyon sa sayo pa, ug kini mosunod sa sayo nga mga sintomas sa HD. Ug kini gipalig-on sa ebidensya sa human postmortem nga atong makita nga sa utok sa Huntington, atong makita ang upregulated classical complement components sa synapse. Ug sa tinuod lang, kon atong tan-awon ang mga pasyente, ang mga CSF complement activation marker sama sa C4a taas, ug ang elevation adunay correlates sa pag-uswag sa sakit ug stage sa sakit.

Mao nga adunay gyud mekanismo nga ebidensya nga ang complement dili lang usa ka tigpaniid sa neuroinflammation, apan mahimo usab nga usa ka hinungdan sa dili normal nga synaptic pruning ug hinungdan sa pag-uswag sa sakit alang sa daghang mga pasyente.

Dr. Sarah Camargos: Para sa mga clinician nga dili mga immunologist, unsa ang gipasabot sa C1q inhibition sa praktikal nga termino? Ngano nga ang C1q gipili isip therapeutic target?

Dr. Rajeev Kumar: Sigurado. Sa praktikal nga termino, ang complement cascade usa ka chain reaction, [00:03:00] ug ang C1q naa sa pinakataas. Kini ang recognition molecule. Kung kini motapot sa usa ka target, ang tanan mahitabo sa downstream nga naglihok. Ug ang ANX005 usa ka monoclonal antibody nga motapot sa C1q, aron mapugngan kini sa pagsugod sa cascade. Karon, gusto natong magsugod sa ibabaw imbes nga usa ka butang sa downstream tungod sa duha ka rason.

Una, kon imong babagan ang C1q, imong mapugngan ang synaptic tagging sa tinubdan niini. Imbis nga sulayan nga limpyohan ang tanan human sa tagging nga nahitabo na ug nadaot na ka, mapugngan nimo kana nga tagging. Ug ikaduha, kini medyo mapilion. Ang sistema sa complement adunay daghang mga bukton. Kini adunay klasikal nga agianan sa complement, apan kini adunay usab alternatibo ug lectin nga mga agianan, apan kini magtagbo pa sa C3.

Mao nga, imong babagan ang C3, imong pahunongon ang tanang kalihokan nga gipaagi sa complement, nga mahimong magbutang kanimo sa dugang risgo sa impeksyon. Pinaagi lang sa pag-block sa classical complement arm, atong gibilin ang ubang mga lugar nga wala madaot, ug atong gipadayon ang proseso sa patolohiya nga atong gihunahuna nga pathologic pruning, ug atong gibilin ang alternatibong agianan ug background surveillance activity nga wala madaot.

Hinaut nga klaro na kana [00:04:00]. Gusto namong makakuha og synaptic tagging ug mapugngan ang mas lapad nga neuroinflammatory loop.

Dr. Sarah Camargos: Mao nga imong maminusan ang mga epekto sa off-target, di ba? Mao ni ang imong gibuhat.

Dr. Rajeev Kumar: Oo. Ug sa tinuod, sa among pagtuon ug sa sunod nga dagkong mga pagtuon nga gihimo na karon gamit kining ANX-003, nga karon adunay kataw-anan nga ngalan nga gitawag og Tanruprubart. Oo, mao kana ang ngalan kay naa na kini sa FDA ug sa European Medical Association para sa pag-apruba sa Guillain-Barré syndrome.

Tungod niini, wala pa kitay nakitang seryosong mga impeksyon nga may kalabotan niining pagpugong sa kalihokan sa complement pinaagi sa pag-target sa C1q. Mao nga kana usa ka maayong bahin sa kaluwasan.

Dr. Sarah Camargos: Mao nga ang imong pagtuon nagtaho sa CAG age product o CAP score. Mahimo ba nimo ipasabut kung ngano nga kini nga sukod nagrepresentar sa pagtuon sa mga partisipante ug mga preclinical nga partisipante nga adunay Huntington's disease?

Dr. Rajeev Kumar: Sige. Aw, ang CAP o produkto sa edad sa CAG, usa kini ka paagi sa pagkuha sa kinatibuk-ang tibuok kinabuhi nga pagkaladlad sa makahilong epekto sa mutant huntingtin isip usa lang ka [00:05:00] nga numero. Mao nga ang ideya mao nga ang gibug-aton sa sakit nagdepende sa ang-ang sa pagpalapad sa pagbalik-balik sa CAG. Ang mas taas nga pagbalik-balik mas makahilo ug hinungdan sa mas sayo nga sakit, ug kung unsa ka dugay ang kinabuhi sa tawo nga naladlad niana.

Mao nga ang CAP nagpadaghan niining mga butanga. Ang gidugayon, ang kagrabe sa pag-uswag gipadaghan sa edad, ug kung kini labaw sa usa ka threshold, nan ang usa ka tawo kasagaran mahimong adunay sintomas. Mao nga kini sama sa pack years sa pagpanigarilyo. Sayon ra kaayo. Ug sa tinuud, kini usa ka maayong paagi sa pagpalambo alang sa among populasyon sa mga pasyente nga sayo nga nagpakita sa sakit o ulahi nga wala pa ang sintomas nga sakit, ug sa tinuud sulod sa bintana diin among gihunahuna nga masukod namon ang pag-uswag sa usa ka mubo nga pagtuon ug pagpalambo alang sa mga pasyente nga lagmit makabenepisyo gikan sa therapy.

Dr. Sarah Camargos: Palihug giyahan kami sa mga resulta ug mga pagtimbang-timbang sa imong pagtuon.

Dr. Rajeev Kumar: Sigurado. Kini usa ka phase 1b multi-center, open-label, single-arm nga pagtuon. Mao nga ang tanan nakadawat sa aktibong tambal. Walay placebo. Nag-enrol kami og baynte otso ka mga pasyente. [00:06:00] Sa makausa pa, nobenta porsyento ang nagpakita sa ilang kaugalingon, napulo ka porsyento ang ulahi nga wala pa nagpakita sa ilang kaugalingon. Ang tanan gikumpirma sa henetiko, ug napreserbar ang ilang function. Mao nga ang independence score labing menos otsenta sa usa ka gatos.

Sa sinugdanan, ang mga pasyente nakadawat og dugay nga baynte-uno ka oras nga loading infusion nga gihimo hinay-hinay aron makunhuran ang potensyal nga dili maayo nga mga epekto, nga siguradong atong hisgutan karon. Ang pasyente nakadawat og ikaduhang dosis, nga gihatag nga mas paspas sa ikalima o ika-unom nga adlaw, ug dayon sugod sa duha ka semana pagkahuman sa interbensyon, nakadawat sila og infusion matag duha ka semana hangtod sa ika-baynte dos nga semana.

Dayon ang mga pasyente adunay padayon nga follow-up aron pangitaon ang dili maayo nga mga epekto ug kaepektibo, ingon man ang pharmacokinetic ug pharmacodynamic markers sa mga semana sa baynte kwatro, baynte otso, ug traynta y sais. Mao nga sila adunay dose ka semana, baynte kwatro ka semana nga panahon sa pagtambal, ug dayon tali sa mga semana sa baynte kwatro ug traynta y sais, usa ka dose ka semana nga panahon sa paghunong sa pagtambal.

Ug kana makapainteres gyud. Ug ang pangunang mga tumong, siyempre, mao ang kaluwasan ug pagka-maagwanta, ang pharmacokinetics sa tambal sa serum ug CSF. Ug unya gusto namong [00:07:00] mangita og mga pharmacodynamic marker sa target engagement, C1q levels, downstream complement markers sama sa C4a, C3, C3a, dugang ang NfL isip marker sa neurofilament injury.

Mao nga naa pud mi exploratory clinical activity, nga makapainteres kaayo. Mao nga among gi-assess ang Composite Unified Huntington's Rating Scale, o cUHDRS, ug ang mga component niini. Apil ang Total Functional Capacity score, ang Symbol Digit Modality score, Stroop word reading, ug siyempre, ang Total Motor score.

Mao nga ang CUHDRS usa ka composite score nga naghiusa sa tanan niining functional motor ug cognitive measures sa usa ka sukod, ug kini maayo nga nakig-uban sa functional decline ug brain atrophy. Mao nga wala kami naghimo og imaging measures niini nga pagtuon, apan kini usa ka butang nga among gikonsiderar sa usa ka follow-up nga pagtuon.

Dr. Sarah Camargos: Ug unsa ang labing importante nga mga nadiskobrehan bahin sa kaluwasan ug pakiglambigit sa target?

Dr. Rajeev Kumar: Sige. Mao nga atong hisgutan una ang target engagement [00:08:00]. Mao nga nakab-ot nato ang hingpit nga saturation sa C1q sa serum ug CSF gikan sa sinugdanan, ang labing una nga mga time points measures, nga naa sa unom ka semana. Ug kini nga target engagement gipadayon sa tibuok panahon sa pagtambal ug dayon anam-anam nga mikunhod sa wala pa ang panahon sa pagtambal. Mao nga ang lebel sa tambal sa CSF ubos, .2 - .25 porsyento lang.

Ug mao gyud kana ang among gilauman sa usa ka IV-administered monoclonal antibody. Apan igo na ang nakatabok sa blood-brain barrier mao nga nakita namo ang pharmacodynamic engagement. Ug makapainteres nga kung makuha nimo ang hingpit nga saturation sa C1q, kini maka-trigger sa usa ka sukod sa target engagement, nga sa tinuud ang saturating C1q maka-trigger sa usa ka self-limited fluid phase cleavage sa C4a.

Wala kini sa ibabaw sa tisyu, busa dili kini makadaot. Ug busa kini usa ka marker. Ug kini lagmit mao ang responsable sa pipila ka mga reaksyon nga may kalabutan sa infusion, nga akong hisgutan sa dili madugay. Ug unya nakita usab nato ang dakong pagkunhod sa [00:09:00] mga downstream marker sa complement activation, sama sa CSF, C3, ug C3a.

Ug kini nga mga kalamboan sa mga complement marker nagpadayon hangtod sa panahon nga wala na ang pagtambal. Karon, bahin sa kaluwasan, adunay duha ka nag-unang butang. Usa mao nga kung imong ihatag ang tambal, ang matag pasyente adunay reaksyon nga may kalabotan sa pag-infuse, ug kana makapainteres ug dramatiko kaayo. Ug mao kana ang hinungdan ngano nga ang unang pag-infuse dugay kaayo, baynte uno ka oras aron ihatag ang tambal...

Oo. Mao nga sa tibuok gabii. Dili kini sayon ​​buhaton kay kon hinay-hinay ka, dili kaayo grabe ang reaksyon, ug kinahanglan nimo nga tambalan daan ang H1 ug H2 blockers, acetaminophen, ug corticosteroids. Ug kini makapakunhod sa kagrabe sa reaksyon, nga kasagaran usa ka maculopapular rash.

Ug kini kati, katol, ug ang ubang mga tawo mamula. Kini madumala ra. Dili kini grabe. Kadaghanan sa mga pasyente adunay grade one o grade two nga mga reaksyon, ug kini mawala. Ug ang makapainteres, kini daw usa ka [00:10:00] pseudoallergy nga may kalabotan sa pagpaaktibo sa complement nga mahitabo. Hinumdumi ang fluid phase reaction nga akong gihisgutan, usa ka C4 ngadto sa C4a, laing anaphylactoid ang gipagawas, dili IgE mediated.

Ug sa tinuod lang, kung makuha na nimo ang hingpit nga C1q saturation, nga mahitabo sa unang dosis, dili na nimo kini makita sa sunod nga mga dosis. Mao nga ang ubang mga dosis mas paspas nga mahatag tungod kay naa na kay hingpit nga C1q activation. Dili nimo makuha kini nga mga reaksyon nga may kalabutan sa infusion. Mao nga kana usa ka makapainteres nga butang, ug kini mohaum gyud sa mekanismo sa aksyon.

Ang laing importanteng isyu sa kaluwasan mao ang mga dili maayong epekto nga dala sa pagtambal, nga ang uban niini mahimong seryoso. Busa nakita gyud namo ang usa ka autoimmune phenomena sa mga pasyente nga adunay taas nga baseline ANA. Busa usa ka pasyente ang adunay lupus-like syndrome, usa ka tawo ang adunay ruminatus, ug usa ka tawo ang adunay autoimmune hemolytic anemia.

Kining tanan nasulbad pinaagi sa paghunong sa terapiya ug/o pagtambal — Pananglitan, ang pasyente nga adunay lupus-like syndrome gidumala gamit ang mga steroid ug [00:11:00] hydroxychloroquine. Karon, dili kini ikatingala tungod kay adunay ebidensya nga nagsugyot nga ang mga pasyente nga adunay kakulangan sa mga sangkap sa sayo nga complement sama sa C1q mahimong makakuha og lupus.

Kini ang hinungdan niini. Alang sa umaabot nga mga pagtuon, kinahanglan natong adunay mas agresibo nga pagmonitor sa ANA ug posible nga dili iapil ang mga pasyente nga positibo sa ANA ug padayon nga pagmonitor alang sa potensyal nga mga panghitabo sa autoimmune. Tungod kay kini usa ka mubo nga pagtuon; ang mga pasyente nag-inom lang og tambal sulod sa baynte kwatro ka semana. Posible nga adunay daghang mga panghitabo sa autoimmune nga adunay mas kanunay nga pagpugong, ug kana usa ka butang nga kinahanglan nga susihon sa mas taas nga mga pagtuon sa hugna sa tulo.

Dr. Sarah Camargos: Oo, pero nahinumdom ko, imong gisukod ang ANA antibody sa tanan nila sa baseline nga ubos sa 160.

Dr. Rajeev Kumar: Oo. Ang tulo ka tawo nga positibo, bisan medyo ubos ang titer, mahimong hinungdan o mahimong hinungdan niini. Mao nga naa ra kini sa tulo ka mga pasyente. Mao nga daw klaro kana nga timaan. Ug busa kinahanglan kini nga tagdon, sa akong hunahuna, tungod kay ang paggamit niini nga tambal mahimong mas kaylap, pananglitan, sa Guillain-Barré syndrome o posible sa ubang mga sakit nga neurodegenerative diin ang neuroinflammation mahimong hinungdan.

Dr. Sarah Camargos: Aduna bay mga biomarker nga daw labi ka maayo alang sa umaabot nga mga pagsulay? 

Dr. Rajeev Kumar: Oo, makapainteres gyud kay among nakita nga ang baseline level sa complement activation o complement activity nga gisukod sa ratio sa C4a ngadto sa C4 ratio daw makatagna sa treatment response. Mao nga ang C4a usa ka marker kung unsa ka aktibo ang classical complement pathway a-, ug kini motaas sa mga pasyente nga adunay manifest Huntington.

Sama sa akong nahisgotan kaniadto, kini daw nalambigit sa pag-uswag sa sakit ug yugto sa sakit. Busa kon atong i-strategy ang mga pasyente nga adunay mas taas nga C4a ngadto sa C4 ratio ug itandi kini sa mas ubos nga ratio, atong makita ang kalainan. Ang mga pasyente nga adunay mas taas nga ratio, daw mas neural inflammation o complement activation, [00:13:00] daw nagpakita sa klinikal nga benepisyo.

Ug magamit nato kana aron ma-stratify ang sunod nga trial ug posible usab nga mapayaman ang atong populasyon para sa sunod nga mga trial. Ug ang target engagement markers sa C4a mosaka ug ang pagpugong sa C3a, C ug C3 bililhon. Gikumpirma nila nga ang tambal mobuhat sa atong gusto. Kini on target, mo-engage, ug kini adunay malungtarong epekto sa pagpugong sa complement activation.

Usa ka butang nga among nasagmuyo mao ang neurofilament light. Nagpabilin gyud kini nga lig-on. Sa akong hunahuna, wala gyud kini makahatag og impormatibo dinhi. Mubo ra kini nga pagtuon, baynte kwatro ka semana lang. Nahibal-an namon nga sa HD, daghang pagkalainlain sa lebel sa NfL sa matag pasyente.

Ang dynamic range para sa NfL medyo ubos sa HD, lahi sa ALS, diin kini mahimong klaro kaayo. Ug, adunay pipila ka mga terapiya, pananglitan, sa ALS, nga nagpakita nga ang lebel sa NfL mahimong mapugngan. Wala nato kini makita dinhi. Kini usa ka butang nga kinahanglan natong hunahunaon sa usa ka [00:14:00] mas dako ug mas taas nga pagtuon, ug kini nakapahunahuna kanako nga kinahanglan natong mosalig pa sa volumetric MRI imaging measures isip ikaduhang marker sa mga resulta kung maghimo kita og Phase III double-blind, placebo-controlled trial.

Dr. Sarah Camargos: Sige. Bisan tuod kini usa ka pagtuon sa kaluwasan, aduna bay mga klinikal nga senyales nga imong nakita nga makapadasig, labi na niining subset sa mga pasyente nga adunay ratio nga C4/C4a? 

Dr. Rajeev Kumar: Oo, sigurado gyud. Kining mas taas nga baseline complement activity, sama sa imong giingon, niadtong mga tawo nga nakabaton og stabilization o improvement sa tibuok baynte kwatro ka semana nga period sa treatment, ug kini nagpadayon hangtod sa off-treatment window, samtang ang lower activity group mikunhod halos dungan sa natural history cohort nga gikuha gikan sa, pananglitan, gikan sa TRACK-HD study.

Ug, kon imong tan-awon kadtong mga pasyente nga adunay mas taas nga kalihokan sa complement, mga 75% niadtong mga tawhana ang miuswag, samtang 36% lang sa mas ubos nga lebel sa kalihokan sa complement ang miuswag. Ug kini parehas ra sa mga functional measures, cognitive [00:15:00] functions, ug usab sa mga motor functions.

Mao nga maayo kana. Ug adunay kalamboan sa ika-unom nga semana, nga nagsugyot nga dili kini pagpugong sa neurodegeneration, apan adunay potensyal nga pagluwas sa mga dysfunctional apan wala pa mamatay nga mga neuron ug synapses pinaagi sa pagtangtang sa C1q gikan sa mga synapses. Kadtong mga masakiton nga synapses, atong tawgon sila, karon nahimong mas functional, ug adunay pag-uswag sa mga sintomas.

Kinahanglan natong tan-awon unsay mahitabo sa long-term therapy kabahin sa posibleng pagpugong sa secondary neurodegeneration. Apan sa akong hunahuna kinahanglan kitang moklaro ug matinud-anon. Kini usa ka gamay nga pagtuon, open label, single arm, walay placebo, ug ang responder analysis nga akong gipakita tali sa high ug low complement activity usa ka post hoc analysis.

Bisan pa man, ang mga imbestigador, mga pasyente, ug ang sponsor nabuta tanan tungod kay ang pag-analisa wala gihimo hangtod nahuman ang pagtuon. Mao nga maayo kana ug naghatag kanako og pagsalig bahin niini. Ug ang mga epekto sa lainlaing mga klinikal nga sukod parehas ra, ug kana naghatag kanako og dugang nga pagsalig.

Apan, [00:16:00] gamay ra kini nga pagtuon. Ang mga konsiderasyon sa estadistika mao nga, kini nominally statistically significant. Naghimo kami og daghang mga pagtandi sa estadistika, ug walay koreksyon alang sa daghang mga pagtandi. Busa kinahanglan nga matinud-anon kami ug ilhon ang mga limitasyon sa among pagtuon, apan usa ka maayo kaayo nga pagtuon nga nagmugna og hypothesis.

Naghatag kini kanato og pagsalig sa pagpadayon sa usa ka dako nga pagtuon. Apan, nakatabang kini sa pagpamatuod sa konsepto sa biyolohiya.

Dr. Sarah Camargos: Ug sa imong hunahuna ang pagpugong sa complement mahimo ba nga magamit usab sa ulahi nga mga yugto sa sakit, dili lamang sa sayong bahin sa Huntington's?

Dr. Rajeev Kumar: Oo, sa akong hunahuna posible gyud. Apan, ang mekanismo sa pagtrabaho niini nagsugyot nga kinahanglan kitang moadto og mas sayo. Sa tinuud, bisan sa pre-symptomatic stage tungod kay nahibal-an nato nga adunay sayo nga pagdeposito sa complement. Daghan kitag synapses ug daghang neurons nga posibleng mapreserbar. Ug ang sayo nga mga pag-uswag sa sintomas nagsugyot nga mahimo natong maluwas ang mabuhi ug masakiton, apan wala pa mamatay [00:17:00] nga mga neuron. Mao nga gusto natong matagna kini og sayo sa dili pa ang pagkawala sa synapses ug neurons. Karon, wala kana magpasabot nga dili kita kinahanglan nga adunay mapuslanon nga interaksyon sa ulahi nga yugto sa sakit, apan kining tanan nagsugyot nga kinahanglan natong moadto og mas sayo kaysa ulahi. Sa akong hunahuna gusto natong gamiton karon ang ISS aron ma-enrol ang mga pasyente sa daghang lainlaing mga yugto, samtang kini nga therapy gipalambo. Apan sa akong hunahuna ang una nga dako nga placebo-controlled trial kinahanglan nga buhaton sa mga pasyente nga adunay sayo nga sintomas nga sakit o ulahi nga pre-manifest nga sakit. Nahibal-an nimo, ang ISS sayo nga yugto tulo, yugto duha, ulahing yugto usa. 

Dr. Sarah Camargos: Ang sistema ba sa complement usa ka timaan sa nagpadayon nga neurodegeneration, o nagtuo ka ba nga kini aktibo nga nagduso sa pag-uswag sa sakit? 

Dr. Rajeev Kumar: Sa akong hunahuna adunay daghang ebidensya nga kini usa ka drayber imbes nga usa ka bystander, tawgon nato kini. Mao nga kung atong tan-awon ang preclinical nga ebidensya, sa mga modelo sa Huntington, kung atong babagan ang C1q, kini magpreserbar sa mga synapses ug magluwas sa mga kakulangan sa panghunahuna. Ug atong makita nga ang pagpaaktibo sa complement ug [00:18:00] synaptic targeting mahitabo og sayo, ug ang pagkawala sa synapse daw mahitabo og sayo, dili lang isip usa ka late footprint.

Dugang pa, among nakita nga ang mga pasyente nga adunay mas aktibo nga pagpaaktibo sa complement mao ang mga mitubag. Mao nga kini nagsugyot nga kini aktuwal nga bahin sa hinungdan imbes nga usa ka biomarker. Kini, ang among pagtuon, naghatag kini og mas katuohan nga kaso nga ang complement ang nagduso sa pag-uswag, apan kinahanglan namon nga kumpirmahon kini sa usa ka mas dako ug mas taas nga pagtuon. 

Dr. Sarah Camargos: Sigurado gyud. Unsa ang sunod nga lakang aron mahibal-an kung kini nga pamaagi tinuod nga makausab sa pag-uswag sa sakit? Naghisgot ka bahin sa MRI neurofilament, mas dugay nga gidugayon...

Dr. Rajeev Kumar: Sa akong hunahuna kinahanglan natong buhaton kining tanan nga mga butang. Kinahanglan natong buhaton ang usa ka randomized double-blind placebo-controlled nga gidak-on. Kinahanglan kini nga igo ang gidugayon. Kinahanglan kini nga mobuhat sa daghang mga butang. Kinahanglan natong tan-awon ang lebel ug mga sukod sa cUHGRS. Kini mokunhod og mga usa ka punto kada tuig. Ang usa ka klinikal nga makahuluganon nga epekto mao ang tingali baynte, traynta porsyento nga paghinay.[00:19:00] 

Mao nga moingon ko nga kinahanglan nato ang usa ka dise-otso, baynte-kwatro ka bulan nga pagtuon. Kinahanglan natong i-pre-specify ug pauswagon ang mga pasyente nga adunay taas nga complement activity ug i-stratify kini pinaagi niana. Tingali i-power kini pinaagi niining taas nga biomarker subgroup. Ug, kinahanglan natong ilakip dili lang kini nga mga complement measures, NfL, apan usa ka volumetric MRI, sa akong hunahuna gikinahanglan.

Mao kini ang pagtuon. Daghan kaayong trabaho ang pagbuhat niini. Magkinahanglan kini og daghang mga kahinguhaan. Naglaum ko nga mahimo nato kini. Ug sa akong hunahuna ang Eneaxon, ang sponsor, interesado kaayo nga buhaton kini. Siyempre, daghan ang mga kahinguhaan nga gikinahanglan. Gamay ra ang kompanya sa Eneaxon. Naglaum ko nga ang ilang aplikasyon para sa Guillain-Barré syndrome maaprobahan. Ang kompanya magsugod na og aprubado nga produkto, nga mao kini nga tambal. Makabaton kita og pundo nga ipuhunan aron makakuha og indikasyon sa Huntington. Hinaut nato kana. 

Dr. Sarah Camargos: Mahimo ba nga ang pagpugong sa komplemento sa ngadto-ngadto iuban sa mga terapiya nga nagpaubos sa huntingtin? 

Dr. Rajeev Kumar: Aw, sa akong hunahuna, sa mekanikal nga paagi, kini adunay dakong kahulugan. Kini makatarunganon gyud. Ang pagpaubos sa Huntingtin [00:20:00] nagsunod sa upstream genetic driver, di ba? Ang mutant huntingtin protein mismo, ang somatic expansion, ang gamot nga hinungdan. Ang complement inhibition molihok sa downstream, nga manalipod sa mga synapses gikan sa makadaot nga mga sangputanan sa genetic driver. Sa microglial activation, kinahanglan natong hunahunaon kini. Ang microglial activation gimaneho sa mutant huntingtin. Kana posibleng mopagawas sa C1q, nga nag-tag sa synapse, nga nagsugod niining makalilisang nga self-reinforcing cascade. Kung mapukan nato ang mutant huntingtin, dugang pa, mahimo natong maapektuhan ang downstream activation sa microglial ug makunhuran ang C1q-mediated aberrant synaptic pruning.

Mahimo natong atakehon ang duha ka lain-laing node sa samang higayon ug mas dako gyud ang epekto. Apan, ang paghiusa sa duha ka terapiya komplikado kaayo. Sa akong hunahuna kinahanglan natong ipakita ang kaepektibo sa mga terapiya nga nagpaubos sa huntingtin. Naa ta sa ingon nga rate sa bag-o nga datos sa uniQure. Hinaut nga maaprobahan kini. Ug, sa akong hunahuna kinahanglan natong ipakita nga gilain ang kaepektibo sa anti-C1q therapy, ug dayon atong ihiusa kini. 

Dr. Sarah Camargos: [00:21:00] Maayo. Nakita ba nimo nga kini nga estratehiya sa pagtambal magamit sa ubang mga sakit nga neurodegenerative, sama sa imong nahisgutan, sama sa nahitabo kang Guillain-Barré? 

Dr. Rajeev Kumar: Oo, sa akong hunahuna adunay daghang optimismo nga mahimong mao kana tungod kay adunay ebidensya nga ang, klasiko nga complement system-driven nga sobra nga synaptic pruning mahimong anaa. Pananglitan, sa Alzheimer's disease, adunay ebidensya nga nagpakita nga ang C1q tags synapses bisan sa wala pa mahitabo ang mga plake.

Kon imong babagan kana nga agianan, mapugngan nimo ang pagkawala sa synapse ug nga basin ang mga genetic factor sama sa APOE, TREM2 makapalig-on niana. Ang Parkinson adunay pipila ka post-mortem ug biomarker associations. Sa ALS, adunay complement deposition sa motor neurons, apan adunay ubang ebidensya sa ALS nga mahimong dili kaayo dako nga marker, labi na sa sayo pa, tingali sa ulahi. Importante ang complement activation.

Mao nga sa akong hunahuna, katuohan nga adunay mga piho nga pasyente o subgroup sa mga pasyente sulod sa matag usa sa mga sakit nga neurodegenerative nga ang pagpaaktibo sa complement usa ka hinungdanon nga hinungdan. [00:22:00] Kini nga sukaranan nga sukod sa kalihokan sa complement mahimong usa ka paagi aron makit-an ang mga pasyente ug dayon posible nga maghimo mga pagsulay sa mga indibidwal nga subgroup sulod sa lainlaing mga sakit nga neurodegenerative.

Mao nga malaumon ko. 

Dr. Sarah Camargos: Ako pud. Siyempre, kini usa pa ka sayo nga yugto sa panukiduki, mao nga ang dali nga mga pangutana mao ang kaluwasan, target engagement, biomarkers, ug kung ang mas dagkong mga control trial makapakita ba og makahuluganon nga klinikal nga benepisyo, di ba? 

Dr. Rajeev Kumar: Siguro. 

Dr. Sarah Camargos: Mao nga, Dr. Rajeev, salamat. Gipabilhan namo ang imong oras ug kaandam sa pag-apil sa podcast, ug among gipaabot nga makita kung giunsa kini nga linya sa panukiduki molambo ug makatampo sa umaabot nga mga pagtambal alang sa sakit nga Huntington. 

Dr. Rajeev Kumar: Salamat ani nga oportunidad. 

Dr. Sarah Camargos: Salamat. [00:23:00]