Pagbabag sa pagkaylap sa alpha-synuclein gamit ang perampanel

[00:01:13] Dr. Norihito Uemura:
Ang mga sakit sa lawas ni Lewy mailhan pinaagi sa pagkaylap sa abnormal nga alpha-synuclein pathology pinaagi sa utok. Ang natipon nga ebidensya gikan sa mga pagtuon sa autopsy ug mga modelo sa hayop nagsugyot nga kini nga patolohiya mikaylap subay sa mga neural circuit gikan sa usa ka neuron ngadto sa lain nga neuron. Gitawag namo kini nga proseso nga trans-synaptic propagation, ug lagmit kini naglambigit sa pagpagawas ug pagsuhop sa pathogenic alpha-synuclein species.

Tungod kay kini nga proseso gituohan nga nagduso sa pag-uswag sa sakit, nagtuo kami nga kini nagrepresentar sa usa ka madanihon nga target alang sa mga terapiya nga nag-usab sa sakit.

[00:01:56] Prof. Tiago Outeiro:
Oo. Nindot kaayo. Mao nga sa miaging trabaho gikan sa imong team, imong gipakita nga ang perampanel, nga usa ka AMPA receptor antagonist, mahimong makababag sa activity-dependent uptake sa alpha-synuclein preformed fibrils sa neurons. Busa unsa ang mga nag-unang pangutana gikan sa imong naunang trabaho nga nagdasig niining bag-ong pagtuon?

[00:02:18] Dr. Norihito Uemura:
Sa among miaging pagtuon, among gipakita nga ang perampanel nagpugong sa activity-dependent neuronal uptake sa alpha-synuclein fibers sa cultured neurons ug utok sa ilaga. Apan, dili pa klaro kon ang pag-block sa inisyal nga uptake step makapug-ot ba gyud sa sunod nga trans-synaptic nga pagkaylap sa pathology sa tibuok utok.

Sa ato pa, ang mga mekanismo sa neuronal uptake sa mga fiber mahimong lahi sa mga pathological nga mekanismo sa neuron ngadto sa neuron transmission sa alpha-synuclein. Kini ang motibasyon alang sa kasamtangang pagtuon.

[00:03:03] Prof. Tiago Outeiro:
Ug busa mahitungod sa mekanismo, usa sa mga importanteng nadiskobrehan mao nga ang neuronal uptake sa alpha-synuclein fibrils kay dynamin-dependent apan clathrin-independent, ug nga ang perampanel nagdugang sa phosphorylated dynamin I levels in vivo. Mao nga kini medyo komplikado para sa among mga tigpaminaw tungod kay kini detalyado kaayo nga mga mekanismo sa molekula.

Mahimo ba nimo ipasabot sa mubo kon giunsa nimo paghubad kini nga mga resulta sa mekanikal nga paagi, ug unsa ang ilang gisulti kanato bahin sa piho nga mga endocytic pathway nga nagdumala sa alpha-synuclein? Kini ang mga pathway nga nagtugot sa protina nga masuhop sa selyula. Busa sa mekanikal nga paagi, unsaon nato paghunahuna ang imong mga nahibal-an?

[00:03:47] Dr. Norihito Uemura:
Oo. Gikan niining kasamtangang pagtuon, nahibal-an nato nga ang dynamin-dependent endocytosis suod nga nalambigit sa pagkaylap sa alpha-synuclein pathology sa utok. Ug kini nga nadiskobrehan nagpalapad sa atong therapeutic target sa mga sakit sa Lewy body. Sa tinuud, ang pagtambal sa perampanel nagdugang sa phosphorylated dynamin sa utok sa ilaga. Kini nagsugyot nga ang perampabel nakababag usab sa dynamin-dependent endocytosis sa utok sa ilaga.

Kini usa ka importante nga bahin sa among nadiskobrehan niining

[00:04:24] Prof. Tiago Outeiro:
Oo. Sige. Ug karon kon atong hisgotan ang mga epekto sa pamatasan nga makahatag kanato og mas maayong ideya sa epekto sa mas pisyolohikal nga lebel. Ang pagtambal gamit ang perampanel sa imong pagtuon nakamugna og hypoactivity, mga pamatasan nga sama sa kabalaka, ug pagkunhod sa pagtaas sa timbang nga tingali imong masinati-- wala nimo damha.

Busa unsaon man paghunahuna sa mga clinician bahin niining posibleng mga side effect kon atong hunahunaon ang perampanel o uban pang AMPA antagonists isip mga kandidato nga makapausab sa sakit? Mao nga nahibal-an nato nga naa kay epekto sa pagkaylap, nga importante, apan naa pud kay mga side effect ug behavioral effects. Sa imong hunahuna, angay ba kining ikabalaka sa mga clinician sa bisan unsang paagi nga angay natong hunahunaon kini nga mga pagbag-o.

[00:05:11] Dr. Norihito Uemura:
Sa tinuod lang, oo, mao kana ang limitasyon niini nga pagtuon. Apan bisan pa niini nga limitasyon, ang perampanel gigamit na isip tambal sa epilepsy ug adunay natukod nga luwas nga mga therapeutic ranges. Ang dili maayong epekto mahimong makita tali sa mga modelo sa hayop ug mga tawo. Ug ang gusto nakong ipasiugda mao nga ang luwas nga therapeutic range natukod na sa tawo. Sa akong hunahuna nga bisan pa niining dili maayong epekto sa mga modelo sa ilaga, mahimo natong ikonsiderar ang pagbalhin ngadto sa usa ka clinical trial gamit ang perampanel.

[00:05:54] Prof. Tiago Outeiro:
Dili, makapainteres kaayo ni ug akong hisgutan unta kining paggamit sa perampanel sa epilepsy. Sama sa imong giingon, uban ang gitakdang mga dosis aron mahibal-an nato kung unsang mga dosis ang gamiton sa mga tawo. Busa sa imong hunahuna makakuha ba kita og bisan unsang ebidensya gikan sa mga pasyente nga gitambalan sa perampanel kung makakuha og access sa ilang utok aron makita kung adunay epekto sa patolohiya sa alpha-synuclein?

Ambot lang kon naa bay utok nga magamit, pero kon naa tay access sa utok gikan sa mga pasyente nga gitambalan og perampanel, basin makakita na ta og ebidensya sa epekto niini sa pagkaylap sa synuclein. Basin makatabang ni.

[00:06:38] Dr. Norihito Uemura:
Sa akong nahibaloan, adunay usa ka pagtuon nga nagpunting sa pagtambal sa perampanel para sa pagkawala sa epekto sa Parkinson's disease. Apan kana nga pagtuon nagpadayag nga ang perampanel dili epektibo para sa pagkawala sa epekto sa Parkinson's disease. Ambot lang kon sa akong nahibaloan, walay report nga nagtan-aw sa kaepektibo sa perampanel sa pagkaylap sa alpha-synuclein.

[00:07:04] Prof. Tiago Outeiro:
Oo, daghan pa gyud ang angay buhaton. Klaro kana, ug maayo kana kay mao man nay pamaagi sa siyensya. Unsa sa imong hunahuna ang sunod nga mga lakang para sa inyong grupo, basin nagtrabaho na kamo niini aron masundan ang inyong mga nahibal-an? Unsa ang sunod nga mga pangutana?

[00:07:20] Dr. Norihito Uemura:
Oo. Bisan pa sa limitasyon sa pagtuon, sama sa akong nahisgutan nga dili maayong epekto sa mga modelo sa ilaga, among gikonsiderar kung mahimo ba nga mobalhin kita sa usa ka klinikal nga pagsulay gamit ang perampanel sa sakit nga Parkinson. Usa ka posible nga may kalabutan nga pagtuon uban niining pagtuon sa ilaga.

Usa ka posibleng klinikal nga pagsulay mao ang pag-focus sa mga pasyente sa Parkinson's disease nga adunay hyposmia. Daghang nangaging mga pagtuon ang nagtaho nga ang mga pasyente sa Parkinson's disease nga adunay hyposmia adunay mas taas nga risgo sa pagpalambo sa dementia kon itandi sa mga pasyente sa Parkinson's disease nga walay hyposmia.

Gihunahuna namo ang klinikal nga pagsulay sa kaepektibo sa perampanel batok sa pag-uswag sa dementia sa mga pasyente nga adunay Parkinson's disease nga adunay hyposmia.

[00:08:12] Prof. Tiago Outeiro:
Okay. Mao kana ang usa ka grupo sa mga tawo diin ang pagsulay mahimong makatarunganon. Mao nga nakaabot na kita sa katapusan, busa gusto lang ko mangutana kanimo, aduna pa bay lain nga gusto nimong ipasiugda bahin sa imong pagtuon? Aduna bay bisan unsa nga wala pa nato mahisguti? Aduna bay importanteng punto nga gusto nimong himuon.

[00:08:27] Dr. Norihito Uemura:
Ang akong gusto ipasiugda mao nga kini nga pagtuon dili limitado sa usa ka tambal. Kini nga pagtuon nagpadayag nga mahimo natong masusi ang epekto sa disease-modifying therapy batok sa synaptic propagation sa alpha-synuclein sa mga modelo sa ilaga.

Uban niining estratehiya, mahimo natong susihon ang ubang potensyal nga mga tambal aron masusi ang kaepektibo batok sa trunk synaptic propagation sa alpha-synuclein. Ang target mahimong maayo, ug nanghinaut ko nga kini nga modifying therapy batok niini nga target magamit sa mga sakit sa lawas ni Lewy.

[00:09:06] Prof. Tiago Outeiro:
Oo. Salamat. Maayo kaayo kana nga punto kay nakahimo ka og modelo nga mahimong mapuslanon kaayo sa pagsulay sa ubang mga klase sa molekula. Busa sa akong hunahuna kini usa usab ka importante nga mensahe gikan sa imong pagtuon. Siyempre, nagreport ka bahin sa perampanel, apan sa modelo nga naa nimo, tingali ang ubang mga tambal mahimong masulayan, ug kini mahimong mapamatud-an nga importante.

Daghang salamat. Nalipay ko nga nakaistorya ka ug nakahibalo sa imong mga nadiskobrehan. Salamat sa imong oras.

[00:09:33] Dr. Norihito Uemura:
Nalipay kaayo ko nga nakaistorya ka. Daghang salamat.

[00:09:36] Prof. Tiago Outeiro:
Salamat. Bag-o lang namo nahinabi si Dr. Uemura gikan sa Kyoto University ug Osaka Metropolitan University sa Japan bahin sa ilang bag-o nga publikasyon sa Movement Disorders. Salamat sa inyong tanan sa pagpamati ug pag-apil sa among umaabot nga mga podcast.