Ang CSF proenkephalin isip biomarker para sa premotor Huntington's disease

Ang papel giulohan og, Cerebral Spinal Fluid Proenkephalin Predicts Striatal Atrophy Decades before Clinical Motor Diagnosis in Huntington's Disease. Mena, [00:01:00] pahalipay sa imong papel, ug daghang salamat sa pag-apil kanamo karon.

Dr. Mena Farag: Salamat sa imbitasyon ug sa pagdapit nako sa Movement Disorder Society Podcast, Eduardo.

Dr. Eduardo de Pablo-Fernandez: Mao nga sa dili pa nato hisgotan sa imong artikulo, unsa ang proenkephalin ug unsaon kini nalambigit sa pathophysiology sa Huntington's disease?

Dr. Mena Farag: Mao nga nahibal-an nato nga sa klinikal nga paagi ang Huntington's disease makita isip usa ka triage sa progresibong motor impairment, cognitive decline, ug neuropsychiatric disturbance sa pagsugod sa pagkatigulang, kasagaran sa tunga-tunga sa pagkahamtong. Bisan kung adunay daghang inter-indibidwal nga pagkalainlain ug sa neuropathological nga lebel, ang Huntington's disease gihubit sa sayo nga regional selective neurodegeneration.

Ang striatum ug medium spiny neurons nagrepresentar sa labing huyang nga neuronal population. Ug ang striatal Atrophy usa sa labing una nga makanunayon nga imaging ug post-mortem findings sa sakit. Ug sulod niini, ang striatum neurons sa indirect pathway labi nga daling maapektuhan. Kini nga mga neuron [00:02:00] gihulagway dili lamang sa ilang GABAergic phenotype, apan usab sa ekspresyon sa enkephalin derived neuropeptides.

Ug busa ang proenkephalin, o PENK, mao ang pasiuna sa mga enkephalin ug kini daghan kaayo sa dili direkta nga agianan, nga nagtuybo ngadto sa globus pallidus sa striatum, ug ang datos sa transcript sa hayop ug tawo nagpakita nga ang ekspresyon sa PENK gikonsentrar sulod sa basal ganglia ug nagsuporta sa biological specificity sa striatal circuitry. Ug sa wala pa kini nga trabaho, ang mga post-mortem nga pagtuon ug ang Huntington's nagpakita sa pagkunhod sa sulud sa enkephalin sa basal ganglion nuclide, nga nagsugyot nga mahimong adunay sayo nga dysfunctional nga pagkawala sa mga neuron nga nagpahayag sa enkephalin. Ug kini nga mga nahibal-an naghatag gyud usa ka lig-on nga mekanismo nga hinungdan sa PENK isip usa ka kandidato nga biomarker sa striatal vulnerability sa HD.

Sulod sa miaging lima ka tuig, adunay mga cross-sectional nga pagtuon nga nagpakita nga ang PENK kasaligang masukod sa cerebral spinal fluid ug kana mao ang CSF. [00:03:00] Ang konsentrasyon sa PENK kanunay nga mikunhod sa Huntington's disease, ug kini nga mga pagkunhod aktuwal nga gisubli sa mga independente nga cohort, nga nagsuporta sa papel niini isip usa ka kandidato nga biomarker sa yugto sa sakit.

Ug dili angay kalimtan sa neurology ug kon itandi sa ubang mga neurodegenerative nga sakit, ang lebel sa CSF PENK mas ubos sa mga tawo nga adunay Huntington's kon itandi dili lamang sa mga kontrol, apan lakip usab sa ubang mga neurodegenerative nga kondisyon, lakip ang Parkinson's, Alzheimer's, ug ALS. Ug importante, kining mas ubos nga konsentrasyon sa PENK gipakita nga adunay kalabutan sa sakit ug mga motor sa mga pagbag-o, nga nagsuporta usab sa biyolohikal nga kalabotan niini sa patolohiya sa HD.

Dr. Eduardo de Pablo-Fernandez: Mao nga murag naa kay ebidensya para sa kung unsa ang paminawon nga usa ka sulundon nga biomarker. Kini espesipiko, kini nalambigit sa biology. Kini mausab sa paglabay sa panahon. Kini may kalabutan sa mga klinikal nga pagbag-o ug mao kana ang gisulayan sa imong pagtuon nga ipakita kung kini ba mas espesipiko nga biomarker.

Ug sa imong pagtuon, ang imong pangagpas mao nga kini mahimong [00:04:00] mas espesipiko kay sa ubang mga marker sa neurodegeneration nga gigamit kaniadto sa mga tawo nga adunay Huntington's o sa mas kinatibuk-an sa neurodegeneration, sama sa neurofilament light chain. Ug imong gitandi usab kana sa progresyon sa MRI ug sa progresyon sa biological staging sa Huntington's disease.

Mahimo ba nimo kaming sultihan og dugang mahitungod sa pangagpas ug sa mga resulta niini nga pagtuon?

Dr. Mena Farag: Bisan pa sa senyales nga kini maayo kaayo sa mga pagtuon nga nahimo na, adunay pipila ka importanteng mga kakulangan. Ang mga naunang pagtuon kasagaran cross-sectional. Gamay ra o kasagaran clinically manifest cohort sila, ug wala gyud nila gitubag kung ang CSF PENK nagbag-o ba sa longitudinal o may kalabutan sa regional brain atrophy. Ug labi na ang aktuwal nga neuro anatomical specificity sa CSF PENK isip marker sa striatal neuro degeneration wala pa masulayi. Busa ang tumong gyud sa pagtuon mao ang pag-evaluate sa CSF proenkephalin isip usa ka biologically informed biomarker sa sayo nga [00:05:00] HD nga nag-focus ilabi na sa layo pa sa onset nga HD young adult study cohort.

Ug busa among gitinguha nga imbestigahan ang cross-sectional ug longitudinal nga mga asosasyon tali sa baseline CSF concentrations sa PENK ug regional specific neurodegeneration gamit ang structural MRI. Ug busa ang among pangunang hypothesis mao nga ang mas ubos nga baseline CSF PENK concentrations malambigit sa sunod nga brain atrophy labi na sa striatum.

Ug kami usab, sama sa imong giingon, naningkamot nga itandi ang mga rehiyonal nga sumbanan sa mga asosasyon sa istruktura nga may kalabutan sa PENK sa mga naobserbahan alang sa ubang mga biofluid biomarker nga nagpakita sa mga kalainan sa grupo nga may kalabutan sa sakit, labi na ang neurofilament light, nga nahibal-an namon nga nagpakita sa labi ka global ug kinatibuk-ang kadaot sa neuro axonal.

Ug atong hisgutan ang bahin sa pag-stage ug ang potensyal niini nga trabaho nga adunay kalabutan sa, stage stratification ug clinical trial design. Ug busa kini mahimong usa ka maayong punto aron ipaila ang HD Integrated Staging System o HD ISS, [00:06:00] nga usa ka importanteng balangkas nga nagpaluyo sa kalabutan niini nga trabaho ug.

Ang naandan nga pag-stage sa HD gibase sa mga klinikal nga phenotype, busa lapad nga nagpalahi tali sa pre-manifest ug manifest disease. Ug samtang kini mapuslanon sa klinika, kini nga pamaagi wala gyud makuha ang nagpahiping biological nga pag-uswag nga nag-una sa mga sintomas nga mitumaw. Ug busa ang HD ISS gipalambo aron matubag kini nga limitasyon pinaagi sa paghatag og dugang nga usa ka hiniusa nga balangkas nga gibase sa ebidensya nga nakakuha sa natural nga kasaysayan sa HD sa tibuok nga continuum. Ug busa adunay upat ka yugto sa HD ISS ug ang trabaho niini nga papel naglakip sa mga partisipante gikan sa HD Young Adult Study nga naa sa stage zero, nga naglakip sa mga partisipante nga mga gene expansion carrier nga adunay hingpit nga penetrance, apan walay matang sa makita nga mga pagbag-o sa biyolohikal.

Ang unang yugto gihubit pinaagi sa ebidensya sa biomarker sa patolohiya, ug kini giklasipikar pinaagi sa volumetric MRI measures sa gitawag nga date IAM [00:07:00] atrophy ug ang ikaduhang yugto nagpakita sa pagtungha sa gamay nga mga timailhan sa motor ug klinikal, mga timailhan sa panghunahuna ug ang ikatulong yugto nagpakita sa pagkunhod sa function. Ug daghan sa mga klinikal nga pagsulay karon nag-enrol sa mga partisipante nga naa sa HD ISS nga yugto duha ug tulo.

Ug mao nga sayo nga pagpakita sa sakit. Ug mao nga daghan niini nga trabaho ug daghan sa trabaho alang sa pagtuon sa HD young adult, ang tibuok nga premisa niini mao gyud ang pagsubay sa labing una nga mga pagbag-o sa biyolohikal sa mga naunang cohort nga mahimong magamit aron mahibal-an ang disenyo sa preventative trial.

Dr. Eduardo de Pablo-Fernandez: Maayo kaayo kana nga katingbanan, ug makapainteres kaayo nga ang imong pagtuon nagpunting niining makapainteres nga mga cohort sa pinakasayo nga mga yugto sa proseso sa sakit. Mahimo ba nimo kaming sultihan og dugang bahin sa mga cohort sa pagtuon ug usab ang mga pamaagi nga imong gigamit niini nga pagtuon?

Dr. Mena Farag: Siyempre. Ang HD Young Adult Study usa ka longitudinal observational cohort sa mga young adult nga nagdala sa Huntington's disease gene [00:08:00] expansion ug sa aberids mga 20 ka tuig gikan sa gitagna nga clinical motor diagnosis. Ug sila gipares uban sa wala maapektuhan nga mga kontrol, nga hapit kaayo nga gipares sa mga termino sa edad, sekso, ug lebel sa edukasyon.

Ug mao nga ang pagtuon giplano ug gipangulohan ni Propesor Sarah Tabrizi ug nagsugod kini niadtong 2017. Ug kini, hangtod karon, adunay duha ka punto sa oras. Bag-o lang namo nahuman ang ikatulo nga punto sa oras. Ug ang gilay-on tali sa pagbisita una ug pagbisita ikaduha gibana-bana nga upat ug tunga ka tuig.

Ug busa ang cohort tinuod nga lawom nga gi-phenotype. Mao nga naglakip kini sa mga multimodal nga pagtimbang-timbang lakip ang biofluid, sampling sa dugo ug spinal fluids imaging. Mao nga uban sa tulo ka Tesla, MRI clinical examination, cognitive testing ug neuropsychiatric profiling. Ug sulod sa upat ug tunga ka tuig, aduna kami'y 103 ka mga partisipante nga mibalik alang sa follow-up, ug nagrekrut usab kami og 23 ka bag-ong mga partisipante. Ug sa mga termino sa mga pamaagi, labi na sa, niini nga papel [00:09:00] kini kasagaran image biofluid based analysis. Mao nga aron ma-analisa ang istruktura sa utok, gigamit namo ang whole brain voxel based morph geometry, nga nailhan nga VBM.

Ug mao kini, imbes nga magpili daan sa mga rehiyon nga atong gikonsiderar, kini nga pamaagi nagtugot kanato sa pagtimbang-timbang sa gidaghanon sa gray ug white matter sa tibuok utok sa usa ka walay gidapigan nga pamaagi. Ug kini naglakip sa pagbahinbahin sa utok ngadto sa gray matter, white matter ug spinal fluids. Ug naggamit kami og natukod nga mga pamaagi, mga pamaagi sa EBM aron masukod ang pagbag-o sa hilisgutan sa paglabay sa panahon sa utok.

Ug sa lebel sa voxel, kini nagtugot kanato sa pagtan-aw sa mga mapa sa lokal nga pagpalapad o pagkontrata sa tisyu tali sa unang punto sa oras ug sa ikaduhang punto sa oras aron mahibal-an kung kanus-a nahitabo ang neurodegeneration ug kung unsa ang mga rate. Ug unya ang among gibuhat mao ang pagsulay sa unang punto sa lebel sa baseline fluid levels sa proenkephalin sa CSF ug usab sa plasma ug CSF NfL. Ug gigamit namo kini aron [00:10:00] matagna ang, diin nakit-an ang spatial pattern ug gidak-on sa atrophy. Ug among gi-adjust kini alang sa edad, sekso, ang interval sa oras tali sa mga scan ug usab ang burden sa sakit. Mao nga ang hinungdanon nga punto mao nga dili lang kami mangutana kung asa managlahi kini nga mga grupo sa usa ka punto sa oras, apan nangutana kami kung asa sa pagkawala sa isyu sa utok ang nahitabo sa paglabay sa panahon ug kung ang mga baseline biofluid biomarker makatagna ba sa spatial pattern ug gidak-on sa kana nga pagkawala.

Dr. Eduardo de Pablo-Fernandez: Ug sa adlaw nga kini nga mga biomarker nagpakita sa sumbanan, ang anatomical pattern sa atrophy sa MRI.

Dr. Mena Farag: Mao nga ang pangunang nakaplagan sa pagtuon mao nga ang baseline CSF PENK kusganong nagtagna sa pagkadaot sa utok nga adunay predominantly striatal o spatial pattern ilabi na ang mas ubos nga baseline CSF PENK concentrations nalangkit sa mas dako nga longitudinal gray matter loss sa core date ug putamen sa duha ka kilid nga adunay katugbang nga mga pagbag-o sa white matter sa kasikbit nga peri striatal white matter. Ug kini nga mga asosasyon nagpabilin nga [00:11:00] nga hinungdanon bisan human sa pag-adjust sa burden sa sakit, nga nagpakita nga ang PENK naghatag og impormasyon lapas sa edad ug CAG repeat length lamang, nga nahibal-an namon nga nailhan nga mga hinungdan sa pag-uswag sa Huntington's.

Samtang ang NfL nagpakita og lahi nga spatial profile, ang mas taas nga baseline CSF Neurofilament light concentrations mas makatagna sa global ug kaylap nga mga pagbag-o sa white matter ug diffuse cortical gray matter nga mga pagbag-o. Kini nga kalainan mohaom sa atong tinuod nga nahibal-an bahin sa NfL.

Kay nasayod ta nga ang NfL usa ka structural axonal protein nga nagpakita sa global neuro axonal injury, samtang ang PENK daw mas nalambigit sa striatal pathology. Makapainteres sab kay nakakita ta og mga kalainan tali sa CSF ug plasma NfL niining sayo kaayong mga yugto sa sakit.

Ug sa mga termino sa pag-analisar, ang baseline plasma NfL nalambigit sa mas limitado nga pattern [00:12:00] sa pagkawala sa volume sa utok, limitado sa gagmay nga mga pungpong sa cortical gray matter nga lahi kaayo kon itandi sa atong nakita sa CSF NfL. Ug kini nga nakaplagan nagsugyot nga tingali ang plasma NfL mahimong dili kaayo sensitibo kay sa CSF NfL alang sa pag-ila sa sayo nga mga pagbag-o sa neurodegenerative niining mga layo pa sa pagsugod nga mga cohort.

Apan bisan pa niana, aduna gihapoy kapuslanan ug gamit sa NfL niining kontekstoha.

Dr. Eduardo de Pablo-Fernandez: Mao nga sama sa imong giingon, kini mga biomarker nga adunay gamay nga lahi nga proseso. Usa pa ka espesipiko, usa pa ka sumpay sa striatal neurons. Usa pa ka heneral, nga nagpakita lang sa kadaot sa neuro axonal. Giunsa kini nga mga biomarker makapahibalo bahin sa pathophysiology ug sa proseso sa neurodegenerative sa labing una nga mga yugto.

Kinahanglan ba natong gamiton ang proenkephalin? Gamiton ba nato ang duha aron adunay komplementaryong impormasyon? Unsa ang imong hunahuna bahin sa paggamit sa duha ka biomarker?

Dr. Mena Farag: Kana usa ka, maayo gyud nga pangutana, ug imbes nga [00:13:00] hunahunaon sila nga mga biomarker nga nakigkompetensya. Sa akong hunahuna kini nagpakita sa mga proseso sa sakit nga komplementaryo. Mao nga ang PENK mas usa ka senyales sa striatal specific neuronal vulnerability, samtang ang NfL nakakuha sa mas lapad nga neuronal axonal injury. Ug sa dihang among gitan-aw ang staging sa sakit, akong gihisgutan kung giunsa ang cohort kasagaran stage zero sa usa sa wala pa ang clinical science sa dihang among gihimo ang receiver operator curves aron tan-awon ang sensitivity sa PENK. Nagtandi kami aron makita kung ang CSF PENK parehas ba o mas maayo ba kaysa sa NfL sa pag-ila tali niining duha ka stages. Ug nahibal-an namon nga ang stage one gihubit sa ebidensya sa striatal o involvement, nga nag-coordinate sa putamen atrophy loss.

Mao nga kini mahimong biolohikal nga intuitibo nga ang mga striatally enriched biomarkers sama sa PENK mahimong mohaom niini nga transisyon. Ug samtang sa among pagbuhat niini, among gipakita nga ang PENK mas labaw pa kay sa NfL sa pag-ila sa stage one gikan sa stage zero. Ug [00:14:00] sa dihang imong gihiusa ang duha ka biomarkers, adunay gamay nga kalamboan niining discriminatory performance.

Mao nga sa akong hunahuna sa kinatibuk-an, usa sa labing hinungdanon nga hagit sa HD mao nga, sa panahon nga mogawas ang mga sintomas sa motor, mahimo nga adunay dako, kasagaran dili na mabalik nga striatal neuronal loss, ug kung wala’y klinikal nga mga timailhan, pananglitan, sa stage zero ug uno, ang pag-monitor sa sakit nagdepende gyud sa mga obhetibong biological nga sukod.

Ug diha na mosulod ang biological ug neuroimaging biomarkers. Ang PENK adunay partikular nga potensyal niini nga konteksto tungod kay kini nagpakita sa striatal neuronal integrity ug kini makatagna sa umaabot nga striatal atrophy. Sa akong hunahuna ang NfL ug PENK nga gihiusa nagtanyag og mas klaro ug biologically grounded nga hulagway niining mga sayo nga pagbag-o sa Huntington's disease nga nagbalik-balik.

Dr. Eduardo de Pablo-Fernandez: Mao kana ang akong sunod nga pangutana. Mao nga nasabtan nako nga ang biological staging system sa Huntington's, ang pag-uswag tali sa stage zero kung walay mamatikdan nga [00:15:00] neurodegeneration ug ang stage one kung walay mga sintomas apan ebidensya sa neurodegeneration, kini ang gipakita nga gamit kasagaran sa MRI ug ang akong nasabtan mao nga dili kana ang mga biomarker nga gilakip niining staging system. Mao nga sa mga termino sa umaabot nga mga clinical trial, unsa sa imong hunahuna ang mga resulta sa imong pagtuon ug sa kinatibuk-an ang mga biomarker sa NfL ug proenkephalin ug uban pang potensyal nga wet biomarker, unsaon nimo paghunahuna nga kini mag-impormar sa disenyo sa mga clinical trial? Giunsa nimo pagtan-aw nga magamit ang imong mga resulta sa dili madugay?

Dr. Mena Farag: Maayo gyud na nga pangutana. Gikan sa usa ka matang sa pagplano sa umaabot nga preventive clinical trial design ug sama sa imong giingon, ang kasamtangang HD ISS criteria wala maglakip sa wet biomarkers. Mao nga sa akong hunahuna posible nga mapalapdan ang HD ISS criteria para sa stage zero ug one diin mahimo natong ilakip.

Ang mga basa nga biomarker sama sa PENK ug NfL aron mas mabahin ug mabahin ang stage zero [00:16:00] mahimong mapuslanon. Ug gikan sa aspeto sa disenyo sa preventive trial nga adunay na-adjust nga mga lagda ug

Kon mas daghan ang populasyon sa mga biomarker sa naandan, posible nga aduna kitay staging enrichment nga mahimong mapuslanon alang sa clinical trial recruitment. 

Dr. Eduardo de Pablo-Fernandez: Maayo kaayo. Oo. Ug sa akong hunahuna bag-ohay lang nakaabot na ang balita sa ila. Ang kinatibuk-ang media ug sa akong hunahuna ang Huntington's disease sa mga termino sa pagpugong ug kini nga pag-usab sa mga klinikal nga pagsulay lagmit pipila ka lakang nga nag-una sa pipila sa ubang mga neurodegenerative movement disorder nga adunay genetic therapies ug uban pang malampuson nga mga pagtuon nga napatik na hangtod karon. Ang akong pangutana lang, asa sa imong hunahuna ang kaugmaon sa mga klinikal nga pagsulay sa sakit nga Huntington? Ug unsaon nimo pagtan-aw ang imong mga resulta nga nagpahibalo niini? Ug unsa sa imong hunahuna ang sunod nga highlight sa mga therapeutics sa Huntington?

Dr. Mena Farag: Oo, ang Huntington's disease, ang therapeutic landscape miuswag pag-ayo sa miaging lima ngadto sa 10 ka tuig. Daghang lain-laing mga pamaagi. Mao nga lapas sa Huntington lowering, naa ang splicing modulators. Naa ang viral vector gene therapy, ug bag-ohay lang ang somatic CAG repeat expansion nga usa usab ka target alang sa mga disease modifying therapies sama sa naa sa pipeline.

Sa akong hunahuna samtang ang kasamtangang mga clinical trial naa sa phase two ug ang uban naa sa phase one, sa akong hunahuna ang tumong ug paglaum mao nga kini nga mga programa molapad ngadto sa phase three trials pataas. Ug hinaut nga ang mga disease modifying trials adunay pag-apruba pinaagi sa mga regulatory bodies. Apan sa akong hunahuna samtang ang tanan nga nahitabo, ang paghunahuna daan sa umaabot nga preventive trial design importante kaayo.

Kon gusto natong sulayan ug pugngan o pahinayon ang pag-uswag sa sakit sa mga clinically asymptomatic ug presymptomatic cohorts, sama sa mga indibidwal nga naa sa HD ISS stage zero ug one. Ug sa akong hunahuna aron makahimo og mga lakang padulong niana. Dinhi importante ang mga longitudinal [00:18:00] observational studies, sama sa young adult study tungod kay aron madawat gyud sa mga regulatory body ang mga biomarker isip surrogate endpoints, kinahanglan nga kini giisip nga makatarunganon nga lagmit nga makatagna sa klinikal nga benepisyo.

Ug. Kon imong hunahunaon kining mga sayo kaayong yugto, ang tradisyonal nga mga klinikal nga endpoint sama sa, ang composite UHDRS, nga gigamit karon isip endpoint. Sa kasamtangang mga klinikal nga pagsulay sa ikaduhang yugto ug ikatulo, kadtong mga pagsulay dili, kadtong mga endpoint dili may kalabutan alang sa unang yugto ug unang yugto kon walay mga klinikal nga timailhan.

Ug mao kana kung diin gyud importante ang mga obhetibong biomarker sama sa biofluid, biomarkers ug neuroimaging markers. 

Dr. Eduardo de Pablo-Fernandez: Daghang salamat. Sa akong hunahuna kini usa ka maayong talan-awon alang sa panukiduki sa Huntington's disease sa sunod nga mga tuig. Daghang salamat Mena sa imong oras karong adlawa, nakauban nako si Mena Farag gikan sa UCL queen Square Institute of Neurology sa Huntington's Disease Center.

Nanghinaut ko nga makapainteres kaninyo ang podcast ug giawhag ko ang tanang [00:19:00] mga magbabasa nga basahon ang tibuok papel nga gipatik sa Movement Disorders Journal. Paalam na sa pagkakaron.

Dr. Mena Farag: Salamat. [00:20:00]