Serye sa Ataxia: Pag-deconstruct sa ulahing pagsugod sa idiopathic ataxia

Dr. José Luiz Pedroso: Salamat Orlando. Nalipay kaayo ko nga ania dinhi ug mosulay sa pagpasabut niining makapainteres nga kondisyon nga gitawag nato nga ILOCA, idiopathic late onset cerebellar ataxia.

Prof. Orlando Barsottini: Salamat [00:01:00] ug kini ang akong unang pangutana. Unsa ang tinuod nga kahulugan sa idiopathic late onset cerebellar ataxia? Ug aduna bay consensus alang sa edad sa pagsugod niini nga kondisyon?

Dr. José Luiz Pedroso: Oo. Makapainteres kaayo kini nga pangutana, apan aron matubag kini nga pangutana, gusto nakong hisgutan kung unsa ka importante ang pag-uban kanimo dinhi tungod kay ikaw ang akong mentor dinhi sa Brazil ug ikaw ang una nga nag-elaborate ug nagtukod sa division of ataxia unit sa among unibersidad 20 ka tuig na ang milabay.

Mao nga dugay na mi nga nasinati sa pagtrabaho uban sa mga pasyente nga adunay ataxia. Ug usa kini ka dungog para nako nga ipresentar kini nga podcast para nimo. Ug [00:02:00] diretso sa imong pangutana. Ang ILOCA usa ka makapainteres nga kondisyon tungod kay sa dugay nga panahon, sulod sa mga katuigan o tingali mga dekada o tingali usa ka siglo, wala namo nahibal-an ang mga nag-unang hagit sa ILOCA.

Ang terminong ILOCA usa ka idiopathic late onset cerebellar ataxia, ug nahibal-an nato nga ang idiopathic nagpasabot nga wala kita mahibalo sa hinungdan. Parehas sa essential o primary tremor. Unsa ang hinungdan sa essential tremor? Kini nagpasabot nga wala kita mahibalo sa hinungdan, apan gikonsiderar ang tanang kalamboan sa genetic technologies aron paghimo sa genetic testing ug pag-ila sa bag-ong mga gene ug bag-ong mga kondisyon.

Ilabi na sa sunod nga henerasyon nga sequencing, atong [00:03:00] mailhan ang pipila ka hinungdan sa ILOCA. Ug adunay problema dinhi tungod kay daghang mga awtor, kasagaran ilang gikonsiderar ang ILOCA kung ang mga pasyente ulahi na nga nagsugod, sobra sa 40 anyos. Kini nagpasabut nga ang sakit kasagaran magsugod pagkahuman sa 40 anyos.

Apan naa koy gamay nga konsiderasyon dinhi kay daghang genetic disease, sama sa Friedreich's ataxia ug ARSACS ug fragile-X ang mahimong mopakita nga ulahi na human sa 40 anyos. Busa nagtuo ko nga ang konsepto sa ILOCA kinahanglan nga usa ka pasyente nga adunay dili maayo ug ulahi na nga onset ataxia nga kasagaran magsugod human sa 50 anyos ug adunay dili maayo nga cerebellar ataxia.

Mao kini ang akong opinyon kon hunahunaon ang [00:04:00] tanang lisod ihulagway ug iklasipikar ang ILOCA.

Prof. Orlando Barsottini: José Luiz, lagmit lahi ang hinungdan sa ILOCA. Unsa ang labing kasagarang mga etiolohiya sa idiopathic late onset cerebellar ataxia?.

Dr. José Luiz Pedroso: Sa miaging unom o pito ka tuig, aduna na kitay duha ka pangunang matang sa idiopathic late onset cerebellar ataxia nga mas gitun-an pinaagi sa genetic etiologies. Ug aduna na kitay duha ka pangunang gene nga mahimong hinungdan sa late onset cerebellar ataxia, nga mao ang RFC1 ug FGF 14.

Prof. Orlando Barsottini: Sige. Unsaon man pagtabang sa neuroimaging sa diagnostic investigation sa mga pasyente nga adunay late onset [00:05:00] cerebellar ataxia?

Dr. José Luiz Pedroso: Oo. Kasagaran, ang neuroimaging gikinahanglan aron masusi ang mga pasyente nga adunay cerebellar ataxia tungod kay kinahanglan natong isalikway ang mga problema sa istruktura sa cerebellum sama sa mga tumor, malformation ug uban pa. Ang unang punto mao ang pagwagtang sa ubang mga kondisyon sama sa mga problema sa istruktura. Ug ikaduha, kinahanglan natong masabtan nga kasagaran ang mga pasyente adunay cerebellar atrophy.

Pananglitan, ang usa ka pasyente nga adunay ILOCA, nga walay cerebellar atrophy, kinahanglan natong imbestigahan, pananglitan, ang Friedreich's ataxia. Ug siyempre adunay pipila ka piho nga mga kadena. Pananglitan, ang mga pasyente nga adunay ARSACS mahimong magpakita og mga kadena sa signal sa mga pons ug uban pang mga abnormalidad. Pananglitan, [00:06:00] mga pasyente nga adunay usa ka mahuyang nga X permutation.

Ug ang tremor ug ataxia mahimong magpakita uban ang usa ka piho nga abnormalidad nga adunay hyperintense signal, ang dentate nucleus sa cerebellum. Mao nga kasagaran among gigamit ang brain imaging aron mas mailhan ang ubang hinungdan kaysa sa pagkumpirma nga kini nga pasyente mahimong magpakita sa pipila ka porma sa idiopathic late onset cerebellar ataxia.

Prof. Orlando Barsottini: Okay, nasabtan nako. Kung nagduda ka nga genetic ang hinungdan. Unsa nga mga genetic test ang angay namong i-order para ani nga mga pasyente? Pananglitan, usa ka espesipikong test para sa RFC1 o FGF 14 o tibuok exome o genome. Unsa ang imong irekomendar para ani nga kaso?

Dr. José Luiz Pedroso: Oo. Sa akong hunahuna kini ang pinakaimportante nga [00:07:00] nga pangutana niining interbyu kay nahibal-an nato nga ang labing komon nga mga gene nga may kalabutan sa ILOCA mao ang RFC1 ug FGF 14, ug kinahanglan natong hinumdoman, nga kini nga mga gene may kalabutan sa pagpalapad ug labi na ang RFC1, kini naa sa intronic expansion ug kini usa ka recessive nga sakit.

Mao nga sa RFC1, kasagaran among gipangayo ang PCR nga long range PCR. Igo na kini aron makahimo og diagnostic testing sa RFC1 ug sa FGF 14. Kini usa ka dominanteng kondisyon. Gitawag usab kini nga SCA 27 B. Adunay pipila ka kalainan dinhi tali niining duha ka kondisyon. Pananglitan, ang RFC1 kasagaran adunay sensor neuropathy nga nalangkit [00:08:00] sa vestibular ocular reflex chains nga adunay vestibular hypofunction o hyporeflexia, ug ang FGF 14 kasagaran adunay dili kaayo grabe nga phenotype ug mas ulahi nga pagsugod. Kasagaran ang atong RFC1 magsugod sa usa ka 50 anyos samtang ang FGF 14, mga 69, 60 anyos. Ang FGF 14 nanginahanglan og mas ulahi nga pagsugod sa cerebellar ataxia, ug mas hinay nga cerebellar ataxia. Dili kini kasagaran, apan posible nga adunay neuropathy ug vestibular reflexion sa mga pasyente nga adunay FGF 14.

Ug ang timailhan sa pagdayagnos sa FGF 14 mao ang pag-usab-usab sa mga sintomas ug usahay atong maobserbahan ang down beat nystagmus ug duha kon hunahunaon ang RfC1, kinahanglan natong hinumdoman nga ang ubo [00:09:00] komon kaayo sa mga pasyente nga adunay mga mutasyon sa RFC1. Ug importante nga hinumdoman nga ang exome sequencing dili mo-evaluate sa intronic expansions.

Importante nga hisgutan nga kasagaran negatibo ang whole exome sequencing, kung makakita kita og mga pasyente nga adunay RFC1 ug FGF14, kinahanglan natong himuon ang espesipikong PCR ug ang imbestigasyon alang niining mga ekspansyon. Ug hinumdomi nga kita adunay duha ka klase sa genome sequencing. Kita adunay short read genome sequencing ug long read genome sequencing.

Aron mailhan kini nga mga ekspansyon nga kasagaran taas og ekspansyon. Kinahanglan natong himuon ang long read genome sequencing. Gamit kini nga teknik, atong mailhan kini nga [00:10:00] nga mga ekspansyon.

Prof. Orlando Barsottini: Kini usa ka importante nga pangutana sa akong panan-aw tungod kay daghang mga pasyente nga adunay late onset ataxia ang mahimong adunay multiple system atrophy, labi na ang cerebral form. Mahimo ba nimo hisgutan kung giunsa ang kalainan sa multiple system atrophy ug idiopathic late onset cerebellar ataxia?

Dr. José Luiz Pedroso: Oo. Maayong pangutana kay ang multiple system atrophy, ilabina ang cerebellar form, usa ka importante nga differential diagnose para sa ILOCA. Unsa ang pangunang kalainan? Una, ang progresyon kasagaran sa mga pasyente nga adunay MSA mas paspas nga molambo. Ug samtang ang mga pasyente nga adunay ILOCA, ilabi na nga may kalabutan niining duha ka gene, ang RFC1 ug FGF [00:11:00] 14, kasagaran kini hinay nga molambo.

Mao nga kini usa ka importante nga timailhan. Ug ang laing punto mao ang brain imaging. Kasagaran sa brain imaging, makita nato ang hot cross bun sign sa MSA ug uban pang movement disorder sama sa tremor ug Parkinsonism ug uban pang mga feature, apan kasagaran autonomic dysfunction. Kung kita adunay autonomic dysfunction, kinahanglan natong hunahunaon ang MSA.

Laing timailhan mao ang pagkatulog, tungod kay ang REM sleep behavior disorder komon kaayo sa alpha synucleinopathy, sama sa MSA, apan dili kini komon sa ILOCA.

Prof. Orlando Barsottini: Nahisgotan na nimo ang mga gene nga RFC1 ug FGF 14. Apan sa akong hunahuna, laing importanteng pangutana, aduna ba kitay bisan unsang matang sa pagtambal [00:12:00] para niining mga pasyente o para sa usa ka piho nga matang sa idiopathic late onset cerebellar ataxia?

Dr. José Luiz Pedroso: Oo, usa ka importante nga punto nga may kalabotan sa pagtambal tungod kay, kinahanglan natong hunahunaon nga kita adunay limitasyon sa piho nga pagtambal sa mga pasyente nga adunay hereditary cerebellar ataxias. Apan ilabi na alang sa FGF 14, mahimo natong gamiton ang 4-Aminopy ridine ug ang mga pasyente mahimong magpakita og kalamboan sa paglakaw ug sa pag-usab-usab sa mga sintomas.

Busa hatagi'g pagtagad kining posibleng diagnosis kay ang 4-aminopyridine makatabang sa mga pasyente nga mapaayo ang ilang paglakaw. Busa kini usa ka importante nga timailhan.

Prof. Orlando Barsottini: Ug nasayod ko nga duna kay partikular nga opinyon bahin niining [00:13:00] nga hilisgutan. Sa imong opinyon, ikaw usa ka espesyalista sa ataxia. Ngano nga kinahanglan natong tun-an pag-ayo ang termino nga idiopathic late onset ataxia.

Dr. José Luiz Pedroso: Oo, usa ka maayong pangutana. Ganahan kong motubag niini nga pangutana kay naa koy pipila ka pagsaway bahin niining depinisyon, ang ILOCA. Sa akong hunahuna kinahanglan natong hunongon ang paggamit sa ILOCA kay daghang mga kaso ang dili na idiopathic. Kinahanglan kini og imbestigasyon, genetic investigation. Daghan niining mga pasyente nga atong makita karon nga adunay RFC1 ug FGF 14 kaniadto, mga pasyente nga nadayagnos nga adunay ILOCA.

Mao nga human sa paghulagway sa genetic development nga adunay bag-ong mga gene, sa akong hunahuna kinahanglan natong usbon [00:14:00] ang atong panan-aw sa mga pasyente nga adunay late onset cerebellar ataxia. Tungod kay daghan kitag mga gene nga may kalabutan niining mga pasyente, sa akong hunahuna dili na kini idiopathic. Mao kini ang hinungdan nga mas gusto nako ang termino nga deconstruct para sa ILOCA tungod kay karon aduna na kitay piho nga sakit, ug dili lang ang RFC1 ug FGF 14, mahimo usab nga aduna kitay mga pasyente nga adunay Friedreich's ataxia nga adunay late onset fragile-x premutation nga adunay tremor ug ataxia.

Ang ubang mga porma sa SCA, ang ubang mga point mutations, ang mga SCA mahimong magpakita nga ulahi na kaayo ang pagsugod, pananglitan, ang SCA 45. Mao nga adunay uban pang mga genetic form. Adunay pipila ka mga porma sa ARSACS gene nga magpakita nga ulahi na ang pagsugod diin ang mga pasyente magsugod sa mga sintomas pagkahuman sa kwarenta. Mao kini ang hinungdan ngano nga kasagaran [00:15:00] moingon ko nga kinahanglan natong tun-an pag-ayo ang termino nga ILOCA.

Prof. Orlando Barsottini: Karon, bahin sa mga pasyente nga adunay ILOCA ug negatibo nga genetic investigation. Mahimo ba nimo isulti kanamo ang bahin sa imong klinikal nga pamaagi ug kung giunsa pag-imbestiga ang usa ka pasyente nga adunay idiopathic late onset cerebellar ataxia?

Dr. José Luiz Pedroso: Perpekto. Praktikal kini nga pangutana, ug kung makakita ko og pasyente nga adunay late onset cerebellar ataxia, labi na pagkahuman sa kwarenta. Gilikayan nako ang termino nga ILOCA late onset cerebellar ataxia. Una, kinahanglan natong himuon ang deep phenotyping. Busa kung ikaw adunay sensorial neuropathy, vestibular areflexia, gitugotan ka nga mohimo og espesipikong pagsulay para sa [00:16:00] RFC1.

Mao nga nagdepende kini sa phenomenology ug clinical features. Kung naa kay pasyente nga mas ulahi ang pagsugod, pananglitan magsugod sa edad nga 60. Kinahanglan natong obserbahan kung kini nga pasyente adunay pipila ka mga sintomas nga nag-usab-usab nga mahimong mograbe sa caffeine o mahimong tungod sa tabako, ug mahimo usab nga mograbe ang mga sintomas ug mograbe ang paglakaw.

Usab, kini nga mga pasyente mahimong magpakita og phenomenology nga gitawag nato og downbeat nystagmus. Mao kini ang pipila ka obserbasyon sa phenomenology nga makatabang sa imbestigasyon niining duha ka kondisyon, RFC1 ug FGF 14 matag usa. Apan siyempre aduna kitay laing hinungdan, kung kita adunay negatibo nga imbestigasyon, karon posible na nga himuon ang long read genome sequencing.

Kon [00:17:00] wala kay magamit nga genome sequencing, mahimo kang mohimo og exome sequencing kay adunay pipila ka point mutations nga mahimong hinungdan sa late onset cerebellar ataxia. Busa kinahanglan natong imbestigahan una ang duha ka pangunang genes nga may kalabotan sa expansions sama sa RFC1 ug FGF 14. Kon wala kay makita niini nga imbestigasyon, gitugotan ka nga mohimo og exosome sequencing o mas maayo pa sa long read genome sequencing kon anaa. Mao kini ang akong konsiderasyon alang sa imbestigasyon. Ug hinumdomi nga naa pa gihapon tay late onset Friedreich's sa axia. Ang VLOCA very late onset ata xia kasagaran magsugod human sa kwarenta, mao nga kini gipahinabo sa expansion, mahimo kang [00:18:00] mohimo og genetic testing sa Friedreich's ataxia aron masulbad usab kini nga kondisyon, ang VLOCA.

Mao nga daghang hinungdan, apan kasagaran magsugod kita sa phenomenology ug niining duha ka genes, nga gihulagway ni RFC1 pito ka tuig ang milabay ug usab ang FGF 14 nga gihulagway upat ka tuig ang milabay.

Prof. Orlando Barsottini: Hapit na matapos ang atong interbyu. Unsa ang atong mga mensahe nga atong madala sa atong mga tigpaminaw?

Dr. José Luiz Pedroso: Oo. Sa akong hunahuna ang pangunang mensahe dinhi mao nga kanunay kang makaatubang og mga pasyente nga adunay late onset cerebellar ataxia nga walay family history human sa 40 anyos. Ug hinumdomi nga kinahanglan natong isalikway una ang nakuha nga mga porma sa ataxia. Mao kini ang [00:19:00] unang lakang. Ayaw kalimti ang pipila ka syndromic nga mga porma sa late onset cerebellar ataxias, sama sa fragile-x ataxia.

May kalabutan sa premutation sa FMR1 gene. Kinahanglan usab natong isalikway ang Friedreich's ataxia ug ARSACS gene, ug kinahanglan natong hinumdoman ang laing kondisyon nga mahimong magpakita nga ulahi na ang pagsugod nga mao ang SPG7, spastic paraplegia type seven. Ug ang klasiko nga ILOCA may kalabutan sa mga pasyente nga adunay dili maayo nga cerebellar ataxia nga kasagaran magpakita nga adunay progresibo ug hinay nga pag-uswag sa ataxia nga magsugod pagkahuman sa 40 anyos o 50 anyos.

Ug hinumdomi labi na ang duha ka gene nga bag-o lang naghulagway sa RFC1 ug FGF 14. Ayaw kalimti ang pag-imbestiga niining mga pasyente gamit kining [00:20:00] espesipikong mga pagsulay. Ug siyempre, ang exome sequence makatabang, apan lisod ang pagpangita og point mutation niining phenotype. Apan ang taas nga pagbasa sa genome makatabang sa pagdiskubre og bag-ong mga gene ug aron mas maayo nga masusi ang tanang genetic features sa usa ka pasyente nga adunay idiopathic late onset cerebellar ataxia.

Prof. Orlando Barsottini: Salamat Jose Luiz sa pagpaambit niining mga panabut ug salamat sa among mga tigpaminaw sa pag-apil kanamo. Nanghinaut kami nga kini nga yugto makatabang kanimo sa pagduol sa mga pasyente nga adunay ulahing pagsugod sa cerebellar nga adunay mas dako nga pagsalig. Salamat. [00:21:00]